З боку травної системи: можливі виразковий стоматит, анорексія, гінгівіт, фарингіт, нудота; рідко: діарея, мелена, ентерит, панкреатит; в окремих випадках (при тривалому щоденному застосуванні) – некроз печінки, цироз, жирова атрофія, перипортальний фіброз печінки.
Важливою перевагою МТ є можливість його прийому протягом тривалого часу без зменшення активності та розвитку побічних явищ. Встановлено, що більше половини хворих продовжують приймати препарат та через 5–10 років після призначення.
Застосування метотрексату протипоказано при вагітності та в період годування груддю, при виражених змінах функції нирок та печінки, при гематологічних розладах (таких як гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія), при гострій стадії інфекційних захворювань, синдромі імунодефіциту, при хронічних захворюваннях.